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因北京华昊中天生物医药股份有限公司及其保荐人撤回发行上市申请，上交所终止其发行上市审核。北京华昊中天生物医药股份有限公司（“华昊中天”）是一家专注于肿瘤治疗领域的创新药企业。 公司已有1款核心产品优替德隆注射液上市销售，另有14项在研项目，包括3项处于临床试验阶段的优替德隆注射液适应症扩展项目；2项拟向 FDA 申请临床试验许可的优替德隆注射液在研项目；4项处于 IND 申请或临床前研究阶段的优替德隆新剂型开发的项目，以及特异性肿瘤干细胞抑制剂 BG22、蛋白磷酸酶抑制剂 BG18 等5项处于临床前研究阶段的其他在研项目。公司已上市产品及在研项目具体情况如下：控股股东、实际控制人公司不存在单一股东直接持股比例超过 30%的情况，无控股股东，股权结构相对分散。唐莉（Tang Li）和邱荣国（Qiu RongGuo）夫妇合计可控制公司 29.47%的股份，为公司实际控制人。 唐莉（Tang Li）女士，公司现任董事长兼首席科学官、首席营销官，1963年6月出生，美国国籍，无其他境外永久居留权。 邱荣国（Qiu Rong Guo）先生，公司现任副董事长、总经理，1961年12月出生，美国国籍，拥有中国永久居留权。 募集资金用途发行人本次拟公开发行股票 5,001 万股，公开发行股份数量占本次发行后总股本的 12.5%，拟融资15亿元，本次募集资金扣除发行费用后，将按轻重缓急顺序投资于以下项目： 主要财务数据及财务指标2021年3月，公司核心产品优替德隆注射液获批上市，其他在研项目或者在研产品尚未获批上市及销售，报告期内，公司的收入均来源于优替德隆注射液，用于治疗晚期复发或转移性乳腺癌患者。2021年度，公司销售收入7,106.40万元，商业化进程仍处于起步阶段。报告期各期，受在研产品研发支出及股份支付费用较大影响，公司尚未盈利。2019年度、2020年度及2021年度，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为-5,592.06万元、-6,525.00万元及-27,814.22万元，未来一段时间内，公司预期将存在持续亏损。 问询回复显示，预计2022年全年销售收入：若不考虑医保降价补偿影响，公司2022年度实现销售收入4,365.76万元，同比2021年度下降约38.57%。若考虑医保降价补偿影响，公司2022年度实现销售收入3,281.98万元，同比2021年度下降约53.82%。发行人选择的具体上市标准：公司选择《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则（2020 年修订）》第二十二条第二款第（五）项规定的上市标准：预计市值不低于人民币 40 亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。 问题1.关于主要产品销售情况和市场空间问题1.1关于优替隆德注射液销售情况根据问询回复，（1）优替隆德注射液2021年3月获批上市，当年销售7,106.40万元，截至2022年6月末实现5,758.65万元终端销售，目前主要经销商库存尚未去化完毕。优替德隆注射液的保质期为2年；（2）2022年1-6月，优替隆德注射液共实现销售收入为1,849.38万元，实现终端销售1,346.89万元，终端销售中的1,185.61万元系消化2021年度经销商期末库存；（3）2021年度及2022年1-6月，发行人终端客户中药房类客户收入占比分别为86.40%、78.76%；（4）2022年上半年前五大客户相对2021年变化较大，对国药控股的销售金额从约2000万元下降至70万元；（5）发行人与绿叶贸易于2022年2月达成销售推广合作，于当年12月终止合作。请发行人说明：（1）截至2022年6月末，2021年销售收入中仍有约20%未实现终端销售的原因及合理性，是否在正常需求之外向经销商压货的情况； （2） 预计2022年全年销售收入及终端销售情况，是否大幅下滑，结合销售收入区域分布、月度收入分布及下游经销商客户变动情况等，进一步具体分析下滑原因。同类主要竞品的销售情况，是否存在类似情形； （3）优替德隆注射液进入医院的进展情况，预计2022年全年在药店和不同等级医院的销售收入分布情况； （4）2022年上半年前五大客户相对2021年变化较大的原因，对国药控股的销量大幅下降的原因； （5）终止销售推广合作后，公司拟采取的销售推广模式及准备情况，销售推广模式调整对产品销售和经营业绩的影响； （6）进入医保前后对经销商的定价模式、结算模式、信用政策、销售模式和日常管理模式是否发生变化，对经销商的销售折让政策及相应的会计处理，对经销商的退换货政策，期后是否存在因药品已过有效期或达到近效期被退换货的情况。 请保荐机构核查上述问题并发表明确意见。请提供与主要经销商的合同协议等作为监管备查文件。问题1.2关于优替隆德市场空间根据问询回复及公开信息，（1）优替隆德注射液已于2023年1月纳入国家医保；（2）境内已获批上市治疗乳腺癌的与优替德隆注射液处于同一治疗定位的化疗药物众多，上市时间久、已纳入医保，广泛应用于多个癌种以及乳腺癌的不同分期、分型治疗；（3）上述药物采用口服，或每周、每三周一次注射给药，且其中多数在使用前无需抗过敏预处理。优替德隆注射液需连续五天每天注射给药，且患者使用前需注射和服用多种抗过敏药物；（4）除晚期乳腺癌外，发行人已在境内开展优替德隆注射液针对HER2阴性乳腺癌新辅助治疗、晚期非小细胞肺癌的III期临床试验，在美国申请开展针对晚期乳腺癌、晚期非小细胞肺癌的III期临床试验，在境内及美国申请开展优替德隆口服剂的I期临床试验。发行人预计上述适应症大多能在2025年获批。目前中美尚无紫杉类抗肿瘤药口服剂型获批上市；（5）优替德隆注射液晚期乳腺癌适应症审评审批时间约为3年，主要因为原料药工艺复杂特殊。请发行人说明： （1）优替隆德注射液纳入医保后的相关情况，包括适应症范围，医保类别，年治疗费用及报销比例，有效期及有效期届满后继续纳入医保的预计降价幅度等； （2）纳入医保将从哪些层面促进优替隆德注射液的临床应用和销售推广。优替隆德注射液前期已通过赠药方式进行推广，医保价格与赠药价格的比较情况，是否显著提升患者可及性。纳入医保前后在医院准入难易程度方面的差异； （3）用于肿瘤末线治疗的国产创新药在纳入医保前以及纳入医保后当年以及后续各年度的销售情况，纳入医保后针对相关适应症的销售规模的提升是否能长期持续。艾立布林纳入医保前后的销售情况，销售金额显著提升的具体依据； （4）目前同一治疗定位的化疗药物众多且上市多年，优替德隆注射液相对上述药物提供的临床价值和临床优势。未进行头对头临床试验，认为优替德隆注射液相对竞品表现出良好的疗效与安全性优势，是否有充分客观依据。优替德隆注射液在治疗费用、使用方式上的特点对市场竞争力和市场空间的影响。处于同一治疗定位的非化疗药物情况，上述药物的治疗效果，公司测算市场竞争力和市场空间是否充分考虑了上述药物的影响； （5）针对晚期乳腺癌，化疗药物在临床中通常如何使用，单独使用或与非化疗药物联合用药。按照已获批的适应症范围，优替德隆注射液能否与非化疗药物联合用药，是否对临床推广应用造成限制，对临床需求和市场空间的影响。处于同一治疗定位的化疗药物的销售收入中来自晚期乳腺癌的收入情况； （6）结合临床试验方案以及审评审批的一般时限，进一步说明优替德隆注射液其他在研适应症预计上市时间及依据。优替德隆注射液其他在研适应症获批上市后是否将面临与晚期乳腺癌适应症类似的市场竞争格局，目前已有的临床试验数据能否显示其在有效性、安全性和依从性等方面具有优于竞品的潜力。优替德隆注射液其他在研适应症后续能否自动纳入医保并享受在治疗费用、医院准入等方面的便利； （7）紫杉类抗肿瘤药口服剂型的研发难点，尚无上市药物的原因，优替德隆口服剂已有的试验数据能否验证其具有解决上述难点的潜力，后续主要研发风险； （8）优替德隆原料药工艺特点对优替德隆注射液其他在研适应症以及优替德隆口服剂后续审评审批的影响，是否存在因原料药工艺导致审评审批时间延长的风险； （9）结合上述问题，以及优替隆德注射液实际销售情况，分析主要产品优替隆德是否市场空间大，并根据实际情况充分披露相关信息和揭示相关风险。 请保荐机构核查上述问题并对发行人主要产品是否市场空间大发表明确意见。请提供就优替隆德注射液其他在研适应症以及优替德隆口服剂与药品主管部门的沟通纪要等作为监管备查文件。 问题2.关于控制权是否稳定发行人于2022年6月申报科创板。根据问询回复，（1）2020年初至2021年5月期间，发行人为中外合资经营企业，董事会为最高权力机构，决定企业一切重大事宜，董事会决议事项需经董事会三分之二以上董事投票同意确认后方可形成决议；（2）2018年12月至2020年7月20日期间，企业章程规定董事会由7名董事组成，其中由唐莉和邱荣国控制的企业委派及构成一致行动的董事人数共计4名，并未达到董事会的三分之二。另外3名董事由其他股东委派，且担任董事长、法定代表人；（3）目前，唐莉和邱荣国合计控制发行人29.47%的表决权，其中通过员工持股平台珠海华锦控制5.49%的表决权。根据合伙协议，珠海华锦相关事项须经全体合伙人三分之二出资比例，且全体合伙人过半数通过。唐莉加邱荣国并未达到全体合伙人过半数；（4）珠海华锦与发行人前员工王海波存在一起尚未了结的股权纠纷。请发行人说明：（1）2018年12月至2020年7月20日期间，根据当时有效的中外合资经营企业法规、企业章程对董事会职权、构成以及决议方式的规定，唐莉和邱荣国能否控制董事会及公司； （2）唐莉能够控制珠海华锦的具体依据； （3）员工持股平台股权纠纷的进展情况，是否存在其他类似纠纷或风险，实际控制人所持股份权属是否清晰，是否存在重大权属纠纷； （4）结合上述问题，以及共同实际控制人自身情况、公司控制权架构情况，分析现阶段以及上市后可预期期限内，公司控制权稳定性和保障措施，并充分揭示风险； （5）历次股权激励价格差异较大的原因。IPO申报之后，2022年合伙人员工离职率上升的原因。 请保荐机构、发行人律师核查上述问题，并对2018年12月至2020年7月20日期间唐莉和邱荣国能否控制发行人，最近2年发行人控制权是否变更，是否符合相关发行条件发表明确意见，对现阶段以及上市后可预期期限内，发行人控制权的稳定性发表明确意见。请提供上述期间华昊中天有限的中外合资经营企业章程以及章程修正协议作为监管备查文件。